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2026 年 5 月底，一项名为 RESolute 302 的三期临床试验结果登上了 ASCO 压轴场。10 多年来，胰腺癌的中位总生存期，都卡在 6 个月出头，而一款叫做 Daraxonrasib 的新药，把这个数字拉到了 13.2 个月——死亡风险下降了 60%。 为什么这件事如此震撼？因为它攻克的靶点叫做 KRAS——一个 1982 年就已被发现、与三成人类癌症相关、在胰腺癌中突变率接近 95%，却被整个科学界宣判了近 40 年"不可成药"的基因。这期节目里，我们聊了聊 RAS 蛋白到底是什么，它为什么那么难成药；第一代 KRAS 药物是为什么对胰腺癌几乎无效；以及 Daraxonrasib 是怎样突破“不可成药”的极限的。 时间轴 [00:13] Daraxonrasib 将胰腺癌的中位生存期延长了一倍 [02:30] RAS 靶点：癌症研究的珠穆朗玛峰 [03:59] RAS 基因突变如何让细胞失控增殖？ [10:42] RAS 为什么难成药？ [12:53] 第一代 KRAS 抑制剂：历史性突破，也有明显边界 [15:30] Daraxonrasib 的 tri-complex 药物设计框架 [19:25] RESolute 302：突破性的临床试验结果 [22:52] 耐药性：靶向药的难题 Tri-complex 药物设计框架 参考文献 [1] RASolute 302 三期临床试验（NEJM，主论文） O'Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, et al. Daraxonrasib or chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2026 May 31. doi: 10.1056/NEJMoa2605555 [2] RMC-6236-001 一/二期临床试验（NEJM，奠基数据） Wolpin BM, Park W, Garrido-Laguna I, et al. Daraxonrasib in previously treated advanced RAS-mutated pancreatic cancer. N Engl J Med. 2026;394(18):1790–1802. doi: 10.1056/NEJMoa2505783 [3] Switch II Pocket 发现论文（Shokat 实验室，Nature，2013） Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013;503(7477):548–551. doi: 10.1038/nature12796 [4] Sotorasib 关键临床论文（CodeBreaK 100，NEJM，2021） Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation. N Engl J Med. 2021;384(25):2371–2381. doi: 10.1056/NEJMoa2103695 [7] RASolute 302 Plenary Session 报告 Wolpin BM. Daraxonrasib, a RAS(ON) multi-selective inhibitor vs chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC): primary and final analysis from the phase 3 RASolute 302 study. Presented at: 2026 ASCO Annual Meeting; May 31, 2026; Chicago, IL. Abstract LBA5. 📬【联系我们】 联系我们：[email protected] 微信：atgcdoctorschat，备注「加听友群」

SSRI，全称 selective serotonin reuptake inhibitor，中文叫做选择性血清素再摄取抑制剂，是目前全球使用最广泛的抗抑郁药物。百忧解、左洛复、来士普，这些名字你可能不陌生。仅在美国，2023年就有约11.4%的成年人在服用抗抑郁药物处方。在全球抗抑郁药市场中，SSRI 占据了超过55%的份额，市场规模在2024年达到187亿美元，而且还在持续增长。 这类药物之所以能走到今天的位置，背后有一个支撑它的理论——「血清素假说」，也就是抑郁症是因为大脑里的血清素不足。这个假说塑造了几十年来医生开药的逻辑，也塑造了无数患者对自己疾病的理解方式。但问题在于，这个理论从来没有在人体上被直接证明过。 这期节目我们聊一聊，血清素假说从何而来，又有哪些证据动摇了它；如果血清素不是答案，科学界目前的新方向是什么；以及两类颠覆性的新药为什么值得关注。 时间轴 [01:48] 我们为什么会抑郁？「血清素假说」的起点 [04:32] 早期抗抑郁药的困境：靶点太多，副作用太大 [06:03] 「 百忧解」的诞生：寻找"干净分子" [09:52] 「血清素假说」的逻辑漏洞：药能治病≠身体缺这种 [15:29] SSRIs 为什么有效？从单一分子到网络和系统 [18:37] 艾司氯胺酮和裸盖菇素：绕开血清素的两条路 [20:52] 血清素假说不是错的，只是太简单 参考文献 1. Schildkraut, J. J. (1965). The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. American Journal of Psychiatry, 122(5), 509–522. 2. Loomer, H. P., Saunders, J. C., & Kline, N. S. (1957). Iproniazid, an amine oxidase inhibitor, as an example of a psychic energizer. Congressional Record, 1382–1390. 3. Moncrieff, J., Cooper, R. E., Stockmann, T., Amendola, S., Hengartner, M. P., & Horowitz, M. A. (2022). The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Molecular Psychiatry, 28(8), 3243–3256. 4. Janssen Pharmaceuticals / Johnson & Johnson. (2019, March 5). FDA approves Spravato (esketamine) nasal spray for treatment-resistant depression [Press release]. 5. Yang, Y., Cui, Y., Sang, K., Dong, Y., Ni, Z., Ma, S., & Hu, H. (2018). Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature, 554, 317–322. 6. Lyu, D., et al. (2023). Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb. Nature, 622, 802–809. 📬【联系我们】 联系我们：[email protected] 微信：atgcdoctorschat，备注「加听友群」

这期节目的起点是人类学家 Helen Fisher 的著作《我们为什么相爱》，我们打开大脑，问一个更底层的问题：当我们爱上一个人，神经里究竟发生了什么？ 原来，浪漫爱的底层驱动不是快乐，而是渴望——多巴胺的工作是让你"想要"，而不是让你"享受"。分手时经历的不只是情绪，而是真实的戒断反应，包括身体上的疼痛。 你会在这期听到：草原田鼠和山地田鼠为什么是动物界的"模范夫妻"和"渣男"？间歇性随机奖励为什么比稳定的爱更容易上瘾？以及失恋后为什么"越想停止反思、越停不下来"？ 【时间轴】 [02:45] 爱情的三种形式：性欲、浪漫爱、依恋 [03:30] 我们从田鼠身上学到了什么？ [08:14] 浪漫爱的底色是焦虑？ [18:22] 爱情真的是毒品吗？ [25:06] 什么样的爱更让人最上瘾？ [28:59] 分手为什么那么痛？ [37:54] 不要责怪自己 [40:39] 彩蛋：丘比特住在哪里？ 【节目中提到的书和播客】 《我们为什么相爱》 Helen Fisher 著，英文原名 Why We Love: The Nature and Chemistry of Romantic Love。 翻转电台 《爱的阶梯（会饮篇）》 📬【联系我们】 联系我们：[email protected] 微信：atgcdoctorschat，备注「加听友群」

这期我们想聊一个离我们还有点距离、但每个女性都绕不开的话题——更年期。我们意识到一个很奇怪的事实：关于怀孕有无数本指导手册，关于青春期有无数的教育，但关于更年期这个占据女性一生 1/3 时间的阶段，几乎没有人告诉你会发生什么。「更年期」在社会中几乎是隐形的，但我们想在真正进入那个阶段之前，先作为旁观者把它看清楚。作为女性，我们在未来必然会经历什么？如果我们的身体变得不像年轻时那么「好用」，我们该做些什么？ 这期节目的主线是一本书——《更年期，不是忍忍就好》（ Hot and Bothered），作者 Jancee Dunn 是美国的一位媒体人。她在与更年期赤身肉搏之后写下了这本书，原来更年期也不全都是煎熬，也有自由和解放。 时间轴： 02:09 当年被扣上"更年期"帽子的女老师和妈妈，真的是更年期吗？ 09:02 怀孕有无数本指导书，更年期为什么几乎没有？ 12:22 从 100 万个卵泡到 0：更年期女性身体里发生了什么？ 17:25 潮热、脑雾、胶原蛋白暴跌——雌激素退场后身体的连锁反应 27:22 围绝经期的抑郁概率是其他时期的 2-4 倍，这锅全是激素的吗？ 31:04 "像玻璃碎片在摩擦"——没有人告诉你更年期的性生活会变成这样 35:43 激素替代疗法（HRT）：研究结果反转又反转 44:26 「时间窗口」假说：什么样的女性吃 HRT 其实是安全且受益的？ 48:30 频繁的性生活真的能推迟更年期?口服避孕药能不能"存住"卵子？ 52:44 男性也有更年期，为什么我们从来不谈？ 55:57 更年期之后的 30 年,会不会反而是女性最自由的阶段？ 男性体内睾酮岁年龄变化的曲线 本期节目提到的书、杂志和播客 * 《更年期，不是忍忍就好》（原名 Hot and Bothered: What No One Tells You About Menopause and How to Feel Like Yourself Again），作者 Jancee Dunn（珍熙·唐恩），美国畅销书作家、媒体人。 * 《三联生活周刊》2025 年第 13 期封面故事《看见更年期》 * 全嘻嘻对话李静 * 《Huberman Lab》 "Dr. Mary Claire Haver: How to Navigate Menopause & Perimenopause for Maximum Health & Vitality" 📬【联系我们】 联系我们：[email protected] 微信：atgcdoctorschat，备注「加听友群」