大佬明

播客Show Notes ​​本期主题​​ AlphaFold如何用AI破解蛋白质折叠难题？——约翰·詹珀带你看AI for Science的现在与未来 ​​核心嘉宾​​ 约翰·詹珀（John Jumper）：AI for Science领域顶尖科学家，谷歌DeepMind核心成员，AlphaFold关键开发者。曾跨界物理学、计算生物学、生物物理学等领域，始终以"用AI加速科学发现"为目标。 ​​内容概览​​ ​​一、从物理学家到AI科学家：约翰·詹珀的跨界之路​​ * 职业转折：从物理学博士退学，进入计算生物学公司，发现"用技术解决实际问题（如药物研发）"的价值； * 关键转型：因缺乏计算资源，转向统计学与机器学习（早期称"统计物理学"），后加入DeepMind，结合顶尖资源与团队推动科学突破； * 信念：工具的终极意义是"让科学家实现更多发现"——AlphaFold已被引用3.5万次，助力疫苗、药物开发等领域，正是这一信念的印证。 ​​二、蛋白质折叠：为什么它是"生物学世纪难题"？​​ * 蛋白质的核心作用：人体约2万种蛋白质是"纳米机器"，负责细胞几乎所有功能（如运动、催化反应），其功能由三维结构决定； * 折叠的关键：DNA指导蛋白质"线性组装"后，会自发折叠成三维结构——理解这一结构才能预测疾病、开发药物（药物常通过阻断蛋白质功能起效）； * 实验测定的痛点：需让蛋白质形成晶体（可能耗时1年以上，失败率极高），再用X射线解析，过程耗时1-2年、花费约10万美元； 数据鸿沟：已知蛋白质结构仅20万（年增1.2万），但蛋白质序列已发现数十亿，增速是结构的3000倍。 ​​三、AlphaFold的诞生：AI如何破解这一难题？​​ * 核心目标：从蛋白质序列（线性指令）直接预测三维结构，填补"序列-结构"数据鸿沟； * 三大核心支撑（数据、计算、研究）：数据：基于公开的20万蛋白质结构（来自蛋白质数据库PDB），"人人都能获取"； 计算：最终模型用128个TPU V3核心运行两周（非大规模语言模型级别，属学术可及范围）； 研究（最关键）：小团队提出全新机器学习方法，将Transformer思想与实验、"中等规模思想"结合，而非单一技术突破（如AlphaFold 2用1%数据就能超越前代SOTA系统）； * 验证：通过CASP盲测（预测未发表结构），误差仅为其他团队的1/3，证明真实有效性。 ​​四、AlphaFold的"破圈"：从技术突破到改变科学​​ * 开放性是关键：代码开源+预测数据库（从30万扩展到2亿，覆盖已测序生物蛋白质）； 信任建立：数据库让普通生物学家直接对比"预测与未发表结构"，通过"证据的社会性"口耳相传； * 实际影响：加速实验：帮科学家节省数月甚至数年时间（如解决"一年无法纯化的蛋白质"预测）； 催生新发现：《科学》杂志核孔复合体特刊3/4论文依赖它，助力靶向药物递送（如小鼠大脑细胞精准注射）、受精机制研究等； 涌现新能力：用户意外发现其可预测蛋白质相互作用（"蛋白质提示工程"）。 ​​五、未来：AI for Science会有多"通用"？​​ * 核心逻辑：从零散数据（如蛋白质结构）训练通用模型，理解规律后填补空白，成为"实验家的放大器"； * 展望：AlphaFold是"基础模型"的开端，未来AI for Science不会局限于狭窄领域，将发展为广泛系统，持续解锁更多科学发现。 ​​关键金句​​ 1. "工具的意义不是替代科学家，而是让他们能做我永远做不到的研究。" 2. "AI的突破很少来自单一'革命性思想'，更多是'中等规模思想'的累积。" 3. "科学的进步不仅需要技术，更需要让技术'被信任、被使用'的开放性。" ​​适合听众​​ 对AI、生物学、科学创新感兴趣者；关注"技术如何改变科研"的研究者、学生；想了解AlphaFold背后故事的科普爱好者。

2024 年的诺贝尔化学奖是颁给了三位在蛋白质结构预测和蛋白质设计领域作出开创性贡献的科学家。这标志着 AI 已经成为生命科学的核心工具 ，正在改变我们理解生命的方式和重塑药物研发的未来。 我们今天的嘉宾是深圳湾实验室的周耀旗教授，他是这场变革的亲历者和推动者之一。他最初在学术界专注于蛋白质结构预测，后来他敏锐地意识到 RNA 领域的潜力与挑战，将研究方向转向 RNA 结构预测。现在他又走上创业之路，带领团队开发 以 RNA 为靶点的小分子药物，探索如何将基础研究真正转化为新的疗法。今天的节目我们聊一聊作为蛋白质结构预测工具的 AlphaFold3，它的突破与局限在哪里？RNA为什么是新一代药物的重要靶点？以及 AI 在新药研发中的作用究竟是什么? 本期人物 周耀旗，深圳湾实验室资深研究员，砺博生物科学创始人 Yaxian，「科技早知道」主播 主要话题 [02:42] 为什么蛋白质结构如此重要？解析蛋白结构是理解生命机器的关键 [05:47] 蛋白质结构预测简史（超硬核）：基于模板 --> 碎片拼接 --> 二面角+距离预测 [14:26] 「1+2=3」：AlphaFold 革命性飞跃的背后 [17:40] 结构生物学家会不会被替代？聊聊 AlphaFold 还做不了的事 [23:26] RNA 结构预测为何更难？仅4个碱基，结构不稳定，已知数据稀缺 [29:24] 蛋白质只是「提线木偶」，RNA 才是「操纵者」 [31:56] 从靶向蛋白到靶向 RNA -- HIV蛋白酶抑制剂的成功和 KRAS 蛋白的「光滑锁眼」的难题 [35:49] 靶向 RNA 药物的里程碑：首个靶向 RNA 的小分子药利司扑兰（Risdiplam） [38:50] 在缺乏结构数据的情况下，如何开发靶向 RNA 的药物？ [43:06] AI 在新药研发中的真实作用：是加速器，而非革命 [45:39] AI for Science：摆脱数据依赖，回归物理，寻找分子世界的「牛顿定律」 延伸阅读 AlphaFold 由谷歌 DeepMind 开发的人工智能程序，AlphaFold2 在精准预测蛋白质三维结构方面取得革命性突破而闻名。AlphaFold3 将其能力扩展到了 RNA、DNA 等更多分子。 CASP (Critical Assessment of protein Structure Prediction) 国际蛋白质结构预测竞赛，每两年举办一次，是评估和检验全球结构预测方法水平的「奥林匹克」 KRAS 一种重要的信号蛋白，其基因突变是多种癌症（如胰腺癌、肺癌）的关键驱动因素。由于其蛋白质表面光滑，缺乏明显的结合位点，长期以来被认为是「不可成药」的靶点。 SMN 蛋白 (Survival of Motor Neuron protein) 即运动神经元存活蛋白，该蛋白的缺失会导致 脊髓性肌萎缩症 (SMA)。全球首个靶向 RNA 的药物就是通过调控 SMN 的 RNA 来提高其蛋白水平。 PCC (Pre-clinical Candidate) 即临床前候选化合物，指在早期发现阶段后，被选定进入正式的临床前研究（如动物安全性、药代动力学试验）的药物分子 幕后制作 监制：Yaxian 后期：迪卡 运营：George 设计：饭团 商业合作 声动活泼商业化小队，点击链接直达声动商务会客厅（https://sourl.cn/9h28kj ），也可发送邮件至 [email protected] 联系我们。 加入声动活泼 声动活泼目前开放商务合作实习生、社群运营实习生和 BD 经理等职位，详情点击招聘入口详情点击招聘入口 关于声动活泼 「用声音碰撞世界」，声动活泼致力于为人们提供源源不断的思考养料。 我们还有这些播客：声动早咖啡、声东击西、吃喝玩乐了不起、反潮流俱乐部、泡腾 VC、商业WHY酱、跳进兔子洞 、不止金钱 欢迎在即刻、微博等社交媒体上与我们互动，搜索 声动活泼 即可找到我们。 期待你给我们写邮件，邮箱地址是：[email protected] [声小音] 欢迎扫码添加声小音，在节目之外和我们保持联系。 Special Guest: 周耀旗.

你们期待已久的最硬核干货的OpenAI o1模型技术解读来了！上个月最值得关注的事件，或许就是9月12号OpenAI o1模型的发布了，大家对这个新的模型翘首以待许久，OpenAI CEO Sam Altman 也称之为新范式的开始。经过强化学习（Reinforcement Learning）并结合Chain of thoughts 思维链技术，o1在处理物理、数学、编程等复杂问题时，甚至和该领域的博士生水平不相上下。OnBoard! 的嘉宾，不会让你失望！ Hello World, who is OnBoard!? 强化学习如何给大语言模型带来新的逻辑推理能力这？这种能力的来源、实现方式和未来潜力又是怎样的？o1带来的“新范式”会对行业有怎样的影响？ 这次的嘉宾都是有实际训练LLM经验的一线研究员。这场三个多小时的解读，相信会给你不一样的视角！其中两位就来自 RL 绝对高地的 Google, 也是AlphaGo, alphafold, alphageometry 等一系列世界领先的RL工作的发源地。他们都分别在RL和MCTS（蒙特卡洛树搜索）领域有长期的研究和实践经验。另一位嘉宾则是在互联网大厂从LLM预训练到RLHF都有一手经验。中美视角的综合，碰撞出很多火花。这个嘉宾阵容对o1的猜想和解读，相信会让你直呼过瘾。 这次的探讨会涉及很多技术细节，嘉宾长期的海外工作学习，难免穿插英文，不接受抱怨。Enjoy! PS 本期录制时间是2024年9月27日 嘉宾介绍 Kimi Kong，Research engineer @Google deepmind, 他在 Stanford 读书期间就接触强化学习，从机器人到现在的大语言模型，对强化学习的理论和使用的沿革有非常系统的理解。 Eric Li （返场嘉宾！），Research scientist @Google Cloud, PhD @Caltech。大家都猜测 o1 将蒙特卡洛树搜索 (MCTS) 应用到了LLM，是提升逻辑推理能力的重要方式之一。Eric 就发表了多篇LLM和MCTS结合的论文，绝对的专家。 苏辉，前微信AI研究员，现国内一线互联网公司大模型负责人。 Cohost: Cage，原字节的数据科学家，现拾像科技研究员，公众号“海外独角兽”撰稿人 OnBoard! 主持：Monica：美元VC投资人，前 AWS 硅谷团队+ AI 创业公司打工人，公众号M小姐研习录 (ID: MissMStudy) 主理人 | 即刻：莫妮卡同学 我们都聊了什么 02:36 嘉宾自我介绍，MCTS 科普，为什么对LLM+RL新范式很重要； Cursor 为何值得关注，Physics in LLM from Allen Zhu, 语言对推理能力的价值 20:25 对o1发布有什么印象深刻的地方，数据的重要性和难点 40:16 如何拆解o1能力提升的来源？如何重新训练一个o1? 56:10 为什么复杂的o1 却解决不好简单的数学或常识问题？ 60:16 o1 用于 tool use 的任务，可能有什么挑战？ 对agent 产品有什么影响？ 66:46 如何看待agent 数据集难收集的问题？ 68:38 什么是 Chain of Thoughts (CoT)和MCTS? 对o1的作用跟以前CoT做法有什么不一样？MCTS 在LLM推理中可能有什么作用？ 83:07 什么是强化学习（RL）？在LLM中应用RL是怎样的演进过程？ 89:35 RL和self play 其他领域，比如机器人，有怎样的应用？跟在LLM的应用有何异同？ 93:45 RL, CoT, self-play 之间是怎样的关系？ 真的可以无上限提升LLM推理能力吗？ 106:56 o1 有可能是单一模型还是 multi-agent system? 119:11 LLM和游戏有什么相互影响？为什么玩游戏的能力对LLM 很值得关注？游戏数据对LLM训练有什么价值？ 126:54 Google 很早就开始 RL 相关研究，为什么 OpenAI o1先出来了？ 133:16 o1 新范式的出现，对于追赶者来说意味着什么？更容易还是更难？ 141:43 要追赶 OpenAI o1, 最容易被低估和高估的是什么？ 143:48 对未来的展望：未来1年和3年，预期AI领域会发生什么？ 我们推荐的内容 * OpenAI: Scaling Laws for Reward Model Overoptimization * Cursor * Allen Zhu: Physics of Language Models * Language is primarily a tool for communication rather than thought * OpenAI: Improving mathematical reasoning with process supervision * InstructGPT * OpenAI PRM 800k 数据集 * Let's Verify Step by Step * Anthropic: Constitutional AI: Harmlessness from AI Feedback * RLAIF * OpenAI Hyung Won Chung: "Don't teach. Incentivize." * Toolformer * Chain of thoughts * DDPM * DPO * PPO * Sergey Levine: Soft actor-critic: Off-policy maximum entropy deep reinforcement learning with a stochastic actorT Haarn * AlphaGo * AlphaGo-Zero * AlphaZero * MADDPG (Multi-Agent Deep Deterministic Policy Gradient (MADDPG), from OpenAI paper "Multi-Agent Actor-Critic for Mixed Cooperative-Competitive Environments" * AlphaZero-Like Tree-Search can Guide Large Language Model Decoding and Training * Reasoning with Language Model is Planning with World Model * Chain of Thought Empowers Transformers to Solve Inherently Serial Problems 参考文章 * openai.com * openai.com * OpenAI’s Strawberry and inference scaling laws * 海外独角兽：LLM的范式转移：RL带来新的 Scaling Law * 张俊林：Reverse-o1:OpenAI o1原理逆向工程图解 欢迎关注M小姐的微信公众号，了解更多中美软件、AI与创业投资的干货内容！ M小姐研习录 (ID: MissMStudy) 欢迎在评论区留下你的思考，与听友们互动。喜欢 OnBoard! 的话，也可以点击打赏，请我们喝一杯咖啡！如果你用 Apple Podcasts 收听，也请给我们一个五星好评，这对我们非常重要。 最后！快来加入Onboard！听友群，结识到高质量的听友们，我们还会组织线下主题聚会，开放实时旁听播客录制，嘉宾互动等新的尝试。添加任意一位小助手微信，onboard666, 或者 Nine_tunes,小助手会拉你进群。期待你来！

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延续上集的反向访谈，这一集，Mommy 将继续与两位熟悉她音乐人格的媒体朋友——阿荣哥与小奕，展开更深层、也更真实的交谈。 当记者开口提问，Mommy也毫不保留回答。从爆红迷因「大人界巧虎」，到创作过程中的挣扎与突破，甚至是对音乐与演唱会画面的想象，与粉丝带来的力量。——Mommy 通通说了！ ／ 节目重点 00:40 记者分享印象深刻的专访，Mommy惊讶反问：「我讲这样够吗？」 07:52 被封「大人界巧虎」成网络迷因？Mommy自己怎么看？还有新招？ 09:22 Mommy的零负面生活方式 ✦ 长期自律的动力 11:40 面对排山倒海的期待，把压力变动力 ✦ 自己既是音乐伙伴，也是敌人 17:00 记者眼中的Mommy：像女巨人，也像保育类动物？！ 22:58 Mommy聊创作画面与零尿点演唱会的想象 26:23 工作的使命感与愉悦，让能量瞬间被冲爆！

现在流行的一些“大女主”叙事，剥开内核，本质还是“慕强”，要求女性必须有钱、有权、冻龄。 真正的女性叙事，应该看到女性独有的力量特质，比如张伟丽在搏击中的敏锐与直觉，而不是抹杀性别差异。 铃木凉美用自己的肉身实践和极致坦诚，成就了一个极具价值的女性样本，像当代卢梭。 【shownotes】 00:42 你本来觉得这事充满了女性力量，但了解全貌后发现，跟女性力量、女性觉醒毫无关系。 06:58 单一的审美标准，似乎在责怪女性：你为什么不好好保养？如果你看起来比实际年龄老，就是你不够自律，混得不够好。 09:57 为什么在评判男性时，可以说“法拉利老了还是法拉利”，但一说到女性，就只剩惋惜？ 11:24 那种“惋惜”的背后，潜藏着一种责怪：你为什么没有维持住你作为“性资源”的价值。 13:27 根本上，还是因为女性在很大程度上仍被作为“性资源”看待，所以衰老和变丑才会被等同于“掉价”。 15:16 真正的女性叙事，应该看到女性独有的力量特质，比如张伟丽在搏击中的敏锐与直觉，而不是抹杀性别差异。 16:19 女性的心理韧性往往更强，她们拥有更多处理情绪的手段，能让情感保持流动，顺利度过难关。 17:43 我们要警惕在一些根本与女性无关的事情上，硬去套一件“女性主义”的外衣。 19:51 铃木凉美用自己的肉身实践和极致坦诚，成就了一个极具价值的女性样本，像当代卢梭。 26:11 男性寻找色情服务像是购买“商品”，而女性则更像“追星”，带有情感投射，这两种模式目前很难平等。 27:10 警惕这种“主语调换”式的思维方式，并非把所有男人换成女人，把男性物化，就叫女权了。 28:41 上野千鹤子的女性主义是“弱者主义”，她承认女性在现实中的弱势地位，并致力于推动社会去保护和保障她们。 29:51 现在流行的一些“大女主”叙事，剥开内核，本质还是“慕强”，要求女性必须有钱、有权、冻龄。 30:36 女性更能看到个体的差异性，每个人的起跑线都不同。从她个人的生命历程看，可能已经进步巨大。 31:19 普通人的“大女主”活法，是管理好自己的健康，实现经济独立，在家庭中拥有平等的话语权。 32:04 成熟的关系首先是平等。它不是依附，也不是彻底的隔绝与仇恨。 33:38 互联网把复杂的问题简单化，给年轻女孩灌输各种逻辑不一的概念，会让她们的思想陷入混乱。 46:09 改变关系的关键在于改变相处模式。出发点是否是“爱”，必须通过行动让对方感受到，心里怎么想不算数。 49:36 对于网络上那些包装华丽、口号响亮的叙事，如果本能地感到不舒服，那就相信这种不舒服。 51:11 女性重要的力量来源是“直觉”和“常识”。不要被外来的概念洗脑，而忽略了自身最真实的感受和判断。它们比任何高大上的理论都更能让你生活得独特而坚实。 54:00 不要总想着“融入环境”，可以尝试“建立部落”的思维：以你为核心，去判断和安排周围人事物的价值与位置。 【加海豹微信，我们一起进群扭动！】 【如果加了一次没有成功，记得再加一次哦！海豹有时候在潜水捕鱼，看微信之前要擦爪子！】

introducing 峰哥读书群！ ====== Blow Your Mind 是简里里＋峰哥合作的播客节目。 收听方法： 关注 BYM 微信号：bymradio，或 在 苹果 podcast, 或各大音频平台搜索 blow your mind. BYM 听友微信群，报名链接： jiandanxinli.com/events/892 节目邮箱: [email protected]

主播：TAKO / 黄瓜 / 刘总 嘉宾：希然 俺们的古早姐妹花希然来做客！ 以往关于大学的故事里 99%都有她参与！ 老友来玩自然免不了疯狂叙旧 当年在大学时期，我们如何评价对方？ 曾经在节目里KO和瓜狂夸的cold B 希然是否认可他的帅气逼人？ 自然还有她在LPL做主持人的体验 原来我们彼此都是彼此的社交排面哈哈哈 预警！ 这期节目极其聒噪！ 有很浓烈的古早凹凸味！ 老听众or听过古早节目的听众 将get到成倍的梗！ BGM： メイドラゴンのテーマ - 川本新