医学遗传前沿

本期节目，聊一聊人类 DNA 中的‘复读机’， 短串联重复（short tandem repeat, STR），即 1-6bp 的连续重复序列。我们分别探讨 STR 在进化中的发生及其生物学意义、STR 的基因型检测手段、STR 扩增与疾病的关系及机制、STR 扩增相关疾病的治疗进展。希望大家在临床遇到疑难的神经肌肉疾病时，警惕 STR 的可能性，并且有机会一起探索前沿的治疗方案～ 相关链接 串联重复在人群中的分布：10.1038/s41586-025-09886-z 串联重复的毒性机制：10.1038/s41588-026-02507-z 靶向DMPK串联重复临床试验：www.nejm.org HTT base editing 治疗：10.1038/s41588-025-02172-8 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected] 小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

随着 AI 技术的飞速迭代，在前 AI 时代生活与工作的点滴记忆已经成为了时代的眼泪，特此在本期节目中记录这段有趣的历史。本期节目从本人2017 年刚刚入坑生信开始回忆，到 2022 年底 chatGPT 横空出世，到 AI 一步步迭代至今。我也对比了 chatGPT 初生和今天的语言水平，并讨论如今如何更好地驾驭 AI。 相关链接 我弟的 Vibe coding 教程：https://github.com/liyupi/ai-guide/tree/main github copilot：https://docs.github.com/en/copilot/get-started ChatGPT 邮件截图： 2022年 12 月 2026 年 1 月 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected] 小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

群体遗传学研究可以说是我们人类遗传学皇冠上的明珠，‘测通每一个人类’也是人类遗传学界的美好愿景。然而，这个愿景也让我们今天的群体遗传研究的雪球越滚越大，资源越来越集中，普通研究者越来越难参与其中。本期节目，我们来盘点一下今天的群体遗传研究已经卷到什么程度了，下一步的趋势是什么，应该如何破局～ 一、经典 GWAS：卷到统计极限之后，开始卷表型 背靠背发表的 Nature Genetics 工作提示，GWAS 不再满足于“病例 vs 对照”，而是通过深度学习从 MRI 中提取连续端表型，并结合超大样本、多性状分析与 TWAS，把信号推向疾病发生之前的生理层级。 www.nature.com www.nature.com 二、PRS：从“准不准”转向“什么时候还能用” 针对 2 型糖尿病的多祖裔 PRS 研究明确指出，PRS 的预测能力高度依赖人群背景和临床情境，标志着 PRS 研究从算法竞争转向临床边界、公平性与解释性问题。 www.nature.com 三、群体遗传新趋势：T2T 级别重写人群基因组 藏族三代测序构建近乎 T2T 的人群泛基因组，系统揭示了结构变异、重复序列和古人类引入序列在高原适应中的核心作用，显示 SNP-GWAS 触及不到的遗传层级正在成为新前沿。 www.biorxiv.org 四、古人类基因组：GWAS 的时间尺度被拉长 石峁古城的大规模古 DNA 研究通过亲属关系和群体结构重建，从遗传层面揭示史前社会组织与性别分工，表明遗传学已开始系统性回答社会与历史问题。 www.nature.com 五、GWAS × 单细胞 × 空间组学：走向“空间因果” gsMap 方法将 GWAS 信号直接映射到空间转录组，在组织空间中定位与复杂性状相关的细胞，推动遗传关联从“基因—细胞”走向“基因—细胞—空间—功能”。 www.nature.com 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，为大家盘点 2025 年医学遗传的十大前沿进展～排名仅代表个人意见，欢迎批评指正！ 10｜全新 ACMG * ACMG guideline，十年之约 * 本次排名担任候任主委，期待明年正式发布！ 9｜罗氏 SBX 测序仪（Sequencing by Expansion） * 打破吉尼斯世界记录的测序➕分析速度 * NEJM paper：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2512825 8｜Illumina 黑科技 * 5-base sequencing (A/T/C/G + CpG 甲基化)：https://www.illumina.com/science/genomics-research/articles/5-base-solution.html * scRNA-seq ，低成本，无需微流控：https://www.illumina.com/destination/single-cell-solution.html * Constellation “星座映射”:https://www.illumina.com/science/genomics-research/articles/constellation-mapped-read-technology.html 7｜国产“ONT” 纳米孔平台 * 华大、齐碳、普译等陆续进入 Q20 准确度时代 * 国内长读长平台首次形成体系级竞争 6｜多组学提升诊断率 * RNA-seq（剪接、弱表达、假阴性补充） * 甲基化（Episign） * 蛋白质组（Olink / SomaScan） * ]从传统 WES/WGS 的 25–40% → 多组学可达 50–70% 5｜N-of-1 Therapy * 反义 oligo（ASO） * AAV gene addition * Prime/CRISPR base editing * 多例在数月内完成“从致病机理 → 模型 → 药物 → 给药” * 全新临床试验模式：🔗 www.cell.com(25)00397-0 4｜Biobank 接力 UK Biobank (UKB) — 2025 里程碑 * Data Release v20：全代谢组 (~250 metabolites)、成像 10 万例 * 490,640 例 WGS 发布 * 多组学 = 代谢组 + 蛋白组 + 成像 + CHIP + 环境 * 不能再仅仅依赖 UKB 灌水文章！ 3｜深度学习预测错义变异 * AlphaMissense（2023 Science）：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg7492 * popEVE（2025 Nature Genetics）：https://www.nature.com/articles/s41588-025-02400-1 2｜AlphaGenome * 基因组语言模型: https://www.alphagenomedocs.com/tutorials/index.html 1｜大预言模型/GPT * PhenoGemini,临床表型 + 基因解释:https://phenogemini.org/ * DeepRare,罕见病辅助诊断:https://arxiv.org/abs/2506.20430 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ