医学遗传前沿

近几年关于泛基因组（Pangenome）的文章越来越多，而且一发就是顶刊。那究竟什么是Pangenome，它对于我们医学遗传又能起到什么作用？本期节目，我们首先介绍pangenome 的构建过程，包括多样本 assembly、graph genome 以及 nested variant 带来的复杂性。而后重点分析它在实际分析中的价值与局限：在 short-read 中的边际提升、在结构变异中的潜力与现实工具链的不匹配，以及在 long-read 时代它到底是不是“必须品”。最后，我们从一个更宏观的角度讨论科研热点与实际应用之间的关系：一个能发大文章的方向，是否真的等同于“有用”。 术语列表 * Reference genome（参考基因组） 一个用于比对和变异检测的标准序列，通常是多个个体拼接而成的线性表示。 * GRCh38（hg38） 当前广泛使用的人类参考基因组版本，由 Genome Reference Consortium 维护，是多来源拼接而成的“共识序列”。 * Pangenome（泛基因组） 包含一个物种内多个个体基因组结构信息的集合，通常以 graph 形式表达多种可能路径。 * Graph genome（图基因组） 用节点和路径表示序列及其变异的结构，允许多条等位路径共存，而不是单一线性序列。 * De novo assembly（从头组装） 不依赖参考基因组，将测序数据直接拼接成完整基因组序列。 * Phasing（分相） 区分来自父母的两套染色体序列（haplotype）的过程。 * Structural variant（SV，结构变异） 包括 insertion、deletion、duplication、inversion 等较大尺度的变异。 * Nested variant（嵌套变异） 一个变异结构中包含其他变异，例如 insertion 内嵌 deletion，是 pangenome 构建中的主要复杂来源之一。 参考文献 * 西湖大学 中国人群泛基因组数据库：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10315-y * Human Pangenome Reference Consortium. A draft human pangenome reference. Nature, 2023. * Liao et al. A pangenome graph for genome inference. Nature Methods, 2022. 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected] 小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目围绕“LoF 不致病的理由”展开，从 ACMG的 PVS1 证据出发，梳理了看似致病的蛋白截断变异（PTVs）如何在多种遗传补偿机制下被“挽救”，包括是否发生NMD、转录本选择等，并重点介绍我们发表于 Genes & Diseases（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304226000656）的最新研究，提出一种此前未被纳入变异解释体系的机制——splice rescue：PTV 通过引入隐性剪接位点，触发 in-frame 的剪接删除，从而保留部分蛋白功能；结合 Genome Aggregation Database 和 ClinVar 的系统分析及 APC 的实验验证，我们进一步展示了该机制如何影响等位基因频率、降低选择压力并解释轻表型，同时提示在存在 splice rescue 证据时应谨慎下调 PVS1 证据强度，以避免过度诊断并提升变异解读的准确性。 术语列表 LoF（Loss of Function） 指功能丧失型变异，即导致基因产物（通常是蛋白）部分或完全失去功能的变异类型。常见形式包括 nonsense、frameshift、canonical splice site 和 start-loss 等。LoF 是否致病取决于该基因是否以功能丧失为致病机制（如 haploinsufficiency）。 PVS1（Pathogenic Very Strong 1） 由 American College of Medical Genetics and Genomics 在 ACMG/AMP 指南中定义的证据等级，表示**“极强致病证据”**。适用于预测为 null variant（如 LoF）的变异，且该基因已知以 LoF 为致病机制。近年来逐渐强调需要根据具体情况对 PVS1 进行分级（如 Very Strong / Strong / Moderate），避免过度判定。 NMD（Nonsense-Mediated Decay） 一种细胞质量控制机制，用于识别并降解含有**提前终止密码子（PTC）**的 mRNA，从而防止产生截短蛋白。通常发生在 stop codon 位于最后一个外显子之前一定距离时；若逃逸 NMD，则可能产生具有部分功能的截短蛋白。 MANE Select（Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI – Select） 由 National Center for Biotechnology Information 和 EMBL-European Bioinformatics Institute 联合制定的标准代表性转录本。每个蛋白编码基因仅选一个 transcript，用于统一变异注释和临床报告，是当前推荐的“默认主转录本”。 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected] 小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，聊一聊人类 DNA 中的‘复读机’， 短串联重复（short tandem repeat, STR），即 1-6bp 的连续重复序列。我们分别探讨 STR 在进化中的发生及其生物学意义、STR 的基因型检测手段、STR 扩增与疾病的关系及机制、STR 扩增相关疾病的治疗进展。希望大家在临床遇到疑难的神经肌肉疾病时，警惕 STR 的可能性，并且有机会一起探索前沿的治疗方案～ 相关链接 串联重复在人群中的分布：10.1038/s41586-025-09886-z 串联重复的毒性机制：10.1038/s41588-026-02507-z 靶向DMPK串联重复临床试验：www.nejm.org HTT base editing 治疗：10.1038/s41588-025-02172-8 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected] 小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

随着 AI 技术的飞速迭代，在前 AI 时代生活与工作的点滴记忆已经成为了时代的眼泪，特此在本期节目中记录这段有趣的历史。本期节目从本人2017 年刚刚入坑生信开始回忆，到 2022 年底 chatGPT 横空出世，到 AI 一步步迭代至今。我也对比了 chatGPT 初生和今天的语言水平，并讨论如今如何更好地驾驭 AI。 相关链接 我弟的 Vibe coding 教程：https://github.com/liyupi/ai-guide/tree/main github copilot：https://docs.github.com/en/copilot/get-started ChatGPT 邮件截图： 2022年 12 月 2026 年 1 月 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected] 小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ