群体遗传学研究可以说是我们人类遗传学皇冠上的明珠，‘测通每一个人类’也是人类遗传学界的美好愿景。然而，这个愿景也让我们今天的群体遗传研究的雪球越滚越大，资源越来越集中，普通研究者越来越难参与其中。本期节目，我们来盘点一下今天的群体遗传研究已经卷到什么程度了，下一步的趋势是什么，应该如何破局～ 一、经典 GWAS：卷到统计极限之后，开始卷表型 背靠背发表的 Nature Genetics 工作提示，GWAS 不再满足于“病例 vs 对照”，而是通过深度学习从 MRI 中提取连续端表型，并结合超大样本、多性状分析与 TWAS，把信号推向疾病发生之前的生理层级。 www.nature.com www.nature.com 二、PRS：从“准不准”转向“什么时候还能用” 针对 2 型糖尿病的多祖裔 PRS 研究明确指出，PRS 的预测能力高度依赖人群背景和临床情境，标志着 PRS 研究从算法竞争转向临床边界、公平性与解释性问题。 www.nature.com 三、群体遗传新趋势：T2T 级别重写人群基因组 藏族三代测序构建近乎 T2T 的人群泛基因组，系统揭示了结构变异、重复序列和古人类引入序列在高原适应中的核心作用，显示 SNP-GWAS 触及不到的遗传层级正在成为新前沿。 www.biorxiv.org 四、古人类基因组：GWAS 的时间尺度被拉长 石峁古城的大规模古 DNA 研究通过亲属关系和群体结构重建，从遗传层面揭示史前社会组织与性别分工，表明遗传学已开始系统性回答社会与历史问题。 www.nature.com 五、GWAS × 单细胞 × 空间组学：走向“空间因果” gsMap 方法将 GWAS 信号直接映射到空间转录组，在组织空间中定位与复杂性状相关的细胞，推动遗传关联从“基因—细胞”走向“基因—细胞—空间—功能”。 www.nature.com 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，为大家盘点 2025 年医学遗传的十大前沿进展～排名仅代表个人意见，欢迎批评指正！ 10｜全新 ACMG * ACMG guideline，十年之约 * 本次排名担任候任主委，期待明年正式发布！ 9｜罗氏 SBX 测序仪（Sequencing by Expansion） * 打破吉尼斯世界记录的测序➕分析速度 * NEJM paper：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2512825 8｜Illumina 黑科技 * 5-base sequencing (A/T/C/G + CpG 甲基化)：https://www.illumina.com/science/genomics-research/articles/5-base-solution.html * scRNA-seq ，低成本，无需微流控：https://www.illumina.com/destination/single-cell-solution.html * Constellation “星座映射”:https://www.illumina.com/science/genomics-research/articles/constellation-mapped-read-technology.html 7｜国产“ONT” 纳米孔平台 * 华大、齐碳、普译等陆续进入 Q20 准确度时代 * 国内长读长平台首次形成体系级竞争 6｜多组学提升诊断率 * RNA-seq（剪接、弱表达、假阴性补充） * 甲基化（Episign） * 蛋白质组（Olink / SomaScan） * ]从传统 WES/WGS 的 25–40% → 多组学可达 50–70% 5｜N-of-1 Therapy * 反义 oligo（ASO） * AAV gene addition * Prime/CRISPR base editing * 多例在数月内完成“从致病机理 → 模型 → 药物 → 给药” * 全新临床试验模式：🔗 www.cell.com(25)00397-0 4｜Biobank 接力 UK Biobank (UKB) — 2025 里程碑 * Data Release v20：全代谢组 (~250 metabolites)、成像 10 万例 * 490,640 例 WGS 发布 * 多组学 = 代谢组 + 蛋白组 + 成像 + CHIP + 环境 * 不能再仅仅依赖 UKB 灌水文章！ 3｜深度学习预测错义变异 * AlphaMissense（2023 Science）：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg7492 * popEVE（2025 Nature Genetics）：https://www.nature.com/articles/s41588-025-02400-1 2｜AlphaGenome * 基因组语言模型: https://www.alphagenomedocs.com/tutorials/index.html 1｜大预言模型/GPT * PhenoGemini,临床表型 + 基因解释:https://phenogemini.org/ * DeepRare,罕见病辅助诊断:https://arxiv.org/abs/2506.20430 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们聊一聊体细胞突变（somatic mutations）这一近年迅速发展的研究领域，讨论它如何在健康组织中产生、累积，且如何与非肿瘤疾病息息相关。我们介绍了传统 Duplex-Seq 到 NanoSeq 等超低错误率测序技术是如何突破技术瓶颈，让研究者能够在正常组织中“看到”极低频突变的真实样貌。虽然这些技术的应用，我们近年来发现了体细胞突变与多种复杂疾病的关联，包括免疫疾病、炎症性疾病、心血管病、神经退行性疾病，以及女性健康中的子宫内膜异位症等。 术语列表 * Somatic Mutation（体细胞突变）出生后发生在体内各种组织细胞的基因突变，不会遗传给下一代。 * Mosaicism（嵌合现象 / 马赛克现象）由于体细胞突变导致同一个体内存在不同基因型的细胞群。 * Duplex Sequencing（双链测序）通过分别测量 DNA 正反两条链，只保留两条链均存在的突变，从而极大降低测序错误率。 * NanoSeq（纳米级超低错误率测序）一种最新的高保真测序技术，通过避免端修复、采用双链一致性策略，让错误率低至 10⁻⁹，可检测极低频体细胞突变。 * Clonal Hematopoiesis（克隆性造血）血液干细胞带有驱动突变后不断扩张形成的大克隆，与心血管疾病和白血病风险增加相关。 * Somatic Expansion of STR（体细胞串联重复扩增）神经元或其他细胞中短串联重复序列在体细胞内持续扩增的现象，被认为参与亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病。 相关链接 🔬 测序技术与方法 * NanoSeq 高保真测序技术（Wellcome Sanger Institute）www.sanger.ac.uk 🧬 体细胞突变与疾病机制 * KRAS 突变与脑动静脉畸形（Brain AVM）Nikolaev et al., NEJM 2018:doi.org * KRAS 突变与子宫内膜异位症Anglesio et al., NEJM 2017:doi.org * 阿尔茨海默病与神经元体细胞突变Lodato et al., Science 2018:doi.org * 亨廷顿舞蹈病与神经元体细胞短串联重复扩增（STR expansion）Ciosi et al., Nature Neuroscience 2019:doi.org * 克隆造血（CHIP）与心血管疾病的关联Jaiswal et al., NEJM 2017:doi.org 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

在本期节目中，由我为大家介绍DNA甲基化与机器学习在遗传病诊断中的应用。 从基础的表观遗传调控讲起，到机器学习如何帮助分析数百万个CpG位点，我们会一起了解人工智能如何改变临床诊断的精准度与速度。本期节目还特别介绍了 EpiSign平台——一种利用甲基化“表观指纹”辅助罕见病诊断的创新技术。它通过机器学习算法分析血液DNA甲基化模式，已能检测两百余种先天性神经发育障碍，显著提高了诊断率。我们也将讨论它的工作机制、临床成效、局限性，以及未来在表观遗传病、癌症早筛中的潜力。 参考文献 EpiSign网站：https://epigen.ccm.sickkids.ca/ 和嘉琦师兄合作的 cfDNA 甲基化 paper：10.1186/s12943-021-01330-w 三代测序甲基化分析：10.1038/s41576-025-00822-5 术语列表 表观遗传学 Epigenetics 研究在不改变DNA序列的情况下，基因如何被开启或关闭的学科。就像同一本说明书，不同人有不同的“阅读方式”。 DNA甲基化 DNA Methylation 在DNA的胞嘧啶（C）上加上甲基（–CH₃），形成“开关”，决定基因是否被表达。是最经典的表观遗传修饰之一。 CpG位点 CpG Site DNA中一个C和一个G相邻的位置，是甲基化最常发生的区域。可理解为基因调控的“关键节点”。 表观签名 / 表观指纹 Episignature 一种疾病特有的甲基化模式，像“指纹”一样可用于识别特定病症。EpiSign平台正是基于这种特征。 神经发育障碍 Neurodevelopmental Disorder (NDD) 一类影响脑部发育的疾病，如智力障碍、自闭症、发育迟缓等。部分由基因或表观遗传异常引起。 意义不明变异 Variant of Uncertain Significance (VUS) 在基因测序中发现的变异，尚不清楚是否与疾病有关。EpiSign通过甲基化特征帮助重新评估这些变异。 支持向量机 Support Vector Machine (SVM) 一种常用的机器学习算法，用于分类任务。EpiSign使用SVM模型区分不同疾病的甲基化模式。 DNA甲基化芯片 DNA Methylation Microarray 一种检测几十万到上百万个CpG位点的实验工具，如Illumina EPIC芯片，用于EpiSign的数据收集。 批次效应 Batch Effect 不同实验批次或检测平台间产生的系统性误差，会干扰机器学习模型的准确性。 Agentic AI / 智能代理 Agentic AI 一种能自动执行分析、解释和报告生成的AI系统，未来或可自动完成整个甲基化诊断流程。 MethylGPT / 甲基化大模型 MethylGPT 类似ChatGPT的基础模型，但专门训练于甲基化数据上，可用于泛化预测或新疾病发现。 cfDNA / 循环游离DNA Cell-free DNA 存在于血液中的游离DNA片段，可反映体内细胞状况，常用于癌症早筛和非侵入性产检。 EPIC芯片 Illumina Infinium EPIC Array 当前主流的DNA甲基化检测芯片，覆盖约85万个位点，EpiSign和EPICUP等检测均基于它。 亚硫酸氢盐处理 Bisulfite Conversion 实验步骤：将未甲基化的C转为U（最终为T），以便区分甲基化与未甲基化位点。 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ