医学遗传前沿 - 节目列表

近几年关于泛基因组（Pangenome）的文章越来越多，而且一发就是顶刊。那究竟什么是Pangenome，它对于我们医学遗传又能起到什么作用？本期节目，我们首先介绍pangenome 的构建过程，包括多样本 assembly、graph genome 以及 nested variant 带来的复杂性。而后重点分析它在实际分析中的价值与局限：在 short-read 中的边际提升、在结构变异中的潜力与现实工具链的不匹配，以及在 long-read 时代它到底是不是“必须品”。最后，我们从一个更宏观的角度讨论科研热点与实际应用之间的关系：一个能发大文章的方向，是否真的等同于“有用”。 术语列表 * Reference genome（参考基因组） 一个用于比对和变异检测的标准序列，通常是多个个体拼接而成的线性表示。 * GRCh38（hg38） 当前广泛使用的人类参考基因组版本，由 Genome Reference Consortium 维护，是多来源拼接而成的“共识序列”。 * Pangenome（泛基因组） 包含一个物种内多个个体基因组结构信息的集合，通常以 graph 形式表达多种可能路径。 * Graph genome（图基因组） 用节点和路径表示序列及其变异的结构，允许多条等位路径共存，而不是单一线性序列。 * De novo assembly（从头组装） 不依赖参考基因组，将测序数据直接拼接成完整基因组序列。 * Phasing（分相） 区分来自父母的两套染色体序列（haplotype）的过程。 * Structural variant（SV，结构变异） 包括 insertion、deletion、duplication、inversion 等较大尺度的变异。 * Nested variant（嵌套变异） 一个变异结构中包含其他变异，例如 insertion 内嵌 deletion，是 pangenome 构建中的主要复杂来源之一。 参考文献 * 西湖大学 中国人群泛基因组数据库：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10315-y * Human Pangenome Reference Consortium. A draft human pangenome reference. Nature, 2023. * Liao et al. A pangenome graph for genome inference. Nature Methods, 2022. 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected] 小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目围绕“LoF 不致病的理由”展开，从 ACMG的 PVS1 证据出发，梳理了看似致病的蛋白截断变异（PTVs）如何在多种遗传补偿机制下被“挽救”，包括是否发生NMD、转录本选择等，并重点介绍我们发表于 Genes & Diseases（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304226000656）的最新研究，提出一种此前未被纳入变异解释体系的机制——splice rescue：PTV 通过引入隐性剪接位点，触发 in-frame 的剪接删除，从而保留部分蛋白功能；结合 Genome Aggregation Database 和 ClinVar 的系统分析及 APC 的实验验证，我们进一步展示了该机制如何影响等位基因频率、降低选择压力并解释轻表型，同时提示在存在 splice rescue 证据时应谨慎下调 PVS1 证据强度，以避免过度诊断并提升变异解读的准确性。 术语列表 LoF（Loss of Function） 指功能丧失型变异，即导致基因产物（通常是蛋白）部分或完全失去功能的变异类型。常见形式包括 nonsense、frameshift、canonical splice site 和 start-loss 等。LoF 是否致病取决于该基因是否以功能丧失为致病机制（如 haploinsufficiency）。 PVS1（Pathogenic Very Strong 1） 由 American College of Medical Genetics and Genomics 在 ACMG/AMP 指南中定义的证据等级，表示**“极强致病证据”**。适用于预测为 null variant（如 LoF）的变异，且该基因已知以 LoF 为致病机制。近年来逐渐强调需要根据具体情况对 PVS1 进行分级（如 Very Strong / Strong / Moderate），避免过度判定。 NMD（Nonsense-Mediated Decay） 一种细胞质量控制机制，用于识别并降解含有**提前终止密码子（PTC）**的 mRNA，从而防止产生截短蛋白。通常发生在 stop codon 位于最后一个外显子之前一定距离时；若逃逸 NMD，则可能产生具有部分功能的截短蛋白。 MANE Select（Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI – Select） 由 National Center for Biotechnology Information 和 EMBL-European Bioinformatics Institute 联合制定的标准代表性转录本。每个蛋白编码基因仅选一个 transcript，用于统一变异注释和临床报告，是当前推荐的“默认主转录本”。 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected] 小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，聊一聊人类 DNA 中的‘复读机’， 短串联重复（short tandem repeat, STR），即 1-6bp 的连续重复序列。我们分别探讨 STR 在进化中的发生及其生物学意义、STR 的基因型检测手段、STR 扩增与疾病的关系及机制、STR 扩增相关疾病的治疗进展。希望大家在临床遇到疑难的神经肌肉疾病时，警惕 STR 的可能性，并且有机会一起探索前沿的治疗方案～ 相关链接 串联重复在人群中的分布：10.1038/s41586-025-09886-z 串联重复的毒性机制：10.1038/s41588-026-02507-z 靶向DMPK串联重复临床试验：www.nejm.org HTT base editing 治疗：10.1038/s41588-025-02172-8 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected] 小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

随着 AI 技术的飞速迭代，在前 AI 时代生活与工作的点滴记忆已经成为了时代的眼泪，特此在本期节目中记录这段有趣的历史。本期节目从本人2017 年刚刚入坑生信开始回忆，到 2022 年底 chatGPT 横空出世，到 AI 一步步迭代至今。我也对比了 chatGPT 初生和今天的语言水平，并讨论如今如何更好地驾驭 AI。 相关链接 我弟的 Vibe coding 教程：https://github.com/liyupi/ai-guide/tree/main github copilot：https://docs.github.com/en/copilot/get-started ChatGPT 邮件截图： 2022年 12 月 2026 年 1 月 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected] 小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

群体遗传学研究可以说是我们人类遗传学皇冠上的明珠，‘测通每一个人类’也是人类遗传学界的美好愿景。然而，这个愿景也让我们今天的群体遗传研究的雪球越滚越大，资源越来越集中，普通研究者越来越难参与其中。本期节目，我们来盘点一下今天的群体遗传研究已经卷到什么程度了，下一步的趋势是什么，应该如何破局～ 一、经典 GWAS：卷到统计极限之后，开始卷表型 背靠背发表的 Nature Genetics 工作提示，GWAS 不再满足于“病例 vs 对照”，而是通过深度学习从 MRI 中提取连续端表型，并结合超大样本、多性状分析与 TWAS，把信号推向疾病发生之前的生理层级。 www.nature.com www.nature.com 二、PRS：从“准不准”转向“什么时候还能用” 针对 2 型糖尿病的多祖裔 PRS 研究明确指出，PRS 的预测能力高度依赖人群背景和临床情境，标志着 PRS 研究从算法竞争转向临床边界、公平性与解释性问题。 www.nature.com 三、群体遗传新趋势：T2T 级别重写人群基因组 藏族三代测序构建近乎 T2T 的人群泛基因组，系统揭示了结构变异、重复序列和古人类引入序列在高原适应中的核心作用，显示 SNP-GWAS 触及不到的遗传层级正在成为新前沿。 www.biorxiv.org 四、古人类基因组：GWAS 的时间尺度被拉长 石峁古城的大规模古 DNA 研究通过亲属关系和群体结构重建，从遗传层面揭示史前社会组织与性别分工，表明遗传学已开始系统性回答社会与历史问题。 www.nature.com 五、GWAS × 单细胞 × 空间组学：走向“空间因果” gsMap 方法将 GWAS 信号直接映射到空间转录组，在组织空间中定位与复杂性状相关的细胞，推动遗传关联从“基因—细胞”走向“基因—细胞—空间—功能”。 www.nature.com 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，为大家盘点 2025 年医学遗传的十大前沿进展～排名仅代表个人意见，欢迎批评指正！ 10｜全新 ACMG * ACMG guideline，十年之约 * 本次排名担任候任主委，期待明年正式发布！ 9｜罗氏 SBX 测序仪（Sequencing by Expansion） * 打破吉尼斯世界记录的测序➕分析速度 * NEJM paper：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2512825 8｜Illumina 黑科技 * 5-base sequencing (A/T/C/G + CpG 甲基化)：https://www.illumina.com/science/genomics-research/articles/5-base-solution.html * scRNA-seq ，低成本，无需微流控：https://www.illumina.com/destination/single-cell-solution.html * Constellation “星座映射”:https://www.illumina.com/science/genomics-research/articles/constellation-mapped-read-technology.html 7｜国产“ONT” 纳米孔平台 * 华大、齐碳、普译等陆续进入 Q20 准确度时代 * 国内长读长平台首次形成体系级竞争 6｜多组学提升诊断率 * RNA-seq（剪接、弱表达、假阴性补充） * 甲基化（Episign） * 蛋白质组（Olink / SomaScan） * ]从传统 WES/WGS 的 25–40% → 多组学可达 50–70% 5｜N-of-1 Therapy * 反义 oligo（ASO） * AAV gene addition * Prime/CRISPR base editing * 多例在数月内完成“从致病机理 → 模型 → 药物 → 给药” * 全新临床试验模式：🔗 www.cell.com(25)00397-0 4｜Biobank 接力 UK Biobank (UKB) — 2025 里程碑 * Data Release v20：全代谢组 (~250 metabolites)、成像 10 万例 * 490,640 例 WGS 发布 * 多组学 = 代谢组 + 蛋白组 + 成像 + CHIP + 环境 * 不能再仅仅依赖 UKB 灌水文章！ 3｜深度学习预测错义变异 * AlphaMissense（2023 Science）：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg7492 * popEVE（2025 Nature Genetics）：https://www.nature.com/articles/s41588-025-02400-1 2｜AlphaGenome * 基因组语言模型: https://www.alphagenomedocs.com/tutorials/index.html 1｜大预言模型/GPT * PhenoGemini,临床表型 + 基因解释:https://phenogemini.org/ * DeepRare,罕见病辅助诊断:https://arxiv.org/abs/2506.20430 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们聊一聊体细胞突变（somatic mutations）这一近年迅速发展的研究领域，讨论它如何在健康组织中产生、累积，且如何与非肿瘤疾病息息相关。我们介绍了传统 Duplex-Seq 到 NanoSeq 等超低错误率测序技术是如何突破技术瓶颈，让研究者能够在正常组织中“看到”极低频突变的真实样貌。虽然这些技术的应用，我们近年来发现了体细胞突变与多种复杂疾病的关联，包括免疫疾病、炎症性疾病、心血管病、神经退行性疾病，以及女性健康中的子宫内膜异位症等。 术语列表 * Somatic Mutation（体细胞突变）出生后发生在体内各种组织细胞的基因突变，不会遗传给下一代。 * Mosaicism（嵌合现象 / 马赛克现象）由于体细胞突变导致同一个体内存在不同基因型的细胞群。 * Duplex Sequencing（双链测序）通过分别测量 DNA 正反两条链，只保留两条链均存在的突变，从而极大降低测序错误率。 * NanoSeq（纳米级超低错误率测序）一种最新的高保真测序技术，通过避免端修复、采用双链一致性策略，让错误率低至 10⁻⁹，可检测极低频体细胞突变。 * Clonal Hematopoiesis（克隆性造血）血液干细胞带有驱动突变后不断扩张形成的大克隆，与心血管疾病和白血病风险增加相关。 * Somatic Expansion of STR（体细胞串联重复扩增）神经元或其他细胞中短串联重复序列在体细胞内持续扩增的现象，被认为参与亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病。 相关链接 🔬 测序技术与方法 * NanoSeq 高保真测序技术（Wellcome Sanger Institute）www.sanger.ac.uk 🧬 体细胞突变与疾病机制 * KRAS 突变与脑动静脉畸形（Brain AVM）Nikolaev et al., NEJM 2018:doi.org * KRAS 突变与子宫内膜异位症Anglesio et al., NEJM 2017:doi.org * 阿尔茨海默病与神经元体细胞突变Lodato et al., Science 2018:doi.org * 亨廷顿舞蹈病与神经元体细胞短串联重复扩增（STR expansion）Ciosi et al., Nature Neuroscience 2019:doi.org * 克隆造血（CHIP）与心血管疾病的关联Jaiswal et al., NEJM 2017:doi.org 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

在本期节目中，由我为大家介绍DNA甲基化与机器学习在遗传病诊断中的应用。 从基础的表观遗传调控讲起，到机器学习如何帮助分析数百万个CpG位点，我们会一起了解人工智能如何改变临床诊断的精准度与速度。本期节目还特别介绍了 EpiSign平台——一种利用甲基化“表观指纹”辅助罕见病诊断的创新技术。它通过机器学习算法分析血液DNA甲基化模式，已能检测两百余种先天性神经发育障碍，显著提高了诊断率。我们也将讨论它的工作机制、临床成效、局限性，以及未来在表观遗传病、癌症早筛中的潜力。 参考文献 EpiSign网站：https://epigen.ccm.sickkids.ca/ 和嘉琦师兄合作的 cfDNA 甲基化 paper：10.1186/s12943-021-01330-w 三代测序甲基化分析：10.1038/s41576-025-00822-5 术语列表 表观遗传学 Epigenetics 研究在不改变DNA序列的情况下，基因如何被开启或关闭的学科。就像同一本说明书，不同人有不同的“阅读方式”。 DNA甲基化 DNA Methylation 在DNA的胞嘧啶（C）上加上甲基（–CH₃），形成“开关”，决定基因是否被表达。是最经典的表观遗传修饰之一。 CpG位点 CpG Site DNA中一个C和一个G相邻的位置，是甲基化最常发生的区域。可理解为基因调控的“关键节点”。 表观签名 / 表观指纹 Episignature 一种疾病特有的甲基化模式，像“指纹”一样可用于识别特定病症。EpiSign平台正是基于这种特征。 神经发育障碍 Neurodevelopmental Disorder (NDD) 一类影响脑部发育的疾病，如智力障碍、自闭症、发育迟缓等。部分由基因或表观遗传异常引起。 意义不明变异 Variant of Uncertain Significance (VUS) 在基因测序中发现的变异，尚不清楚是否与疾病有关。EpiSign通过甲基化特征帮助重新评估这些变异。 支持向量机 Support Vector Machine (SVM) 一种常用的机器学习算法，用于分类任务。EpiSign使用SVM模型区分不同疾病的甲基化模式。 DNA甲基化芯片 DNA Methylation Microarray 一种检测几十万到上百万个CpG位点的实验工具，如Illumina EPIC芯片，用于EpiSign的数据收集。 批次效应 Batch Effect 不同实验批次或检测平台间产生的系统性误差，会干扰机器学习模型的准确性。 Agentic AI / 智能代理 Agentic AI 一种能自动执行分析、解释和报告生成的AI系统，未来或可自动完成整个甲基化诊断流程。 MethylGPT / 甲基化大模型 MethylGPT 类似ChatGPT的基础模型，但专门训练于甲基化数据上，可用于泛化预测或新疾病发现。 cfDNA / 循环游离DNA Cell-free DNA 存在于血液中的游离DNA片段，可反映体内细胞状况，常用于癌症早筛和非侵入性产检。 EPIC芯片 Illumina Infinium EPIC Array 当前主流的DNA甲基化检测芯片，覆盖约85万个位点，EpiSign和EPICUP等检测均基于它。 亚硫酸氢盐处理 Bisulfite Conversion 实验步骤：将未甲基化的C转为U（最终为T），以便区分甲基化与未甲基化位点。 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们请到了来自清华大学智能产业研究院的贾寅君，一起聊一聊人工智能（AI）如何助力小分子药物筛选，并学习了他最新的工作DrugCLIP，一个微秒级别的小分子药物虚拟筛选工具。应用DrugCLIP，他们完成了首个基因组级别药物虚拟筛选工程，为药物发现从单靶点时代迈向基因组时代奠定了基础。 主要内容 00:42 寅君弃医从研的心路历程 02:42 清华大学智能产业研究院 03:40 DrugCLIP工作的缘起 05:23 DrugCLIP的主要功能和核心算法 16:47 全基因组级别药物筛选 18:45 大家如何使用DrugCLIP进行药物筛选 24:35 AI+小分子药物筛选的展望 相关链接 预印本论文：Deep contrastive learning enables genome-wide virtual screening https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.02.610777v2 基因组级别虚拟筛选数据库：https://drug-the-whole-genome.yanyanlan.com/ 若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森 同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，跟大家分享我刚刚发表在 American Journal of Human Genetics的新作：The utility of ultra-deep RNA sequencing in Mendelian disorder diagnostics。在本工作中，我们对四种临床常见组织进行了高达 900G 数据量的 RNA-seq，探究了不同测序深度对 RNA-seq 检出效果的影响，并制作了有用的资源供大家使用～ 相关链接 文章链接（可免费下载 pdf）：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929725003696?dgcid=coauthor 资源网站链接：clinical-rnaseq.com/ 术语 UMI (Unique Molecular Identifier) library：UMI 文库 / 唯一分子标识文库 在文库构建中为每个原始分子加上的短条形码序列，用于区分不同分子、去除PCR重复，提升定量准确性。 MRSD (Minimum Required Sequencing Depth)：最低所需测序深度 评估检测某基因或转录本所需的最小测序深度，常用于RNA测序实验设计和数据解释。 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们请到了来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院妇产科的王昊教授，跟大家一起聊一聊细胞遗传学的历史与前沿进展，尤其是近期更新的ISCN (An International System for Human Cytogenomic Nomenclature)指南，帮助医学遗传检验相关的同事和老师遵循最新的国际标准进行临床报告和科研文章撰写～ 专业名词与缩写中英文列表 * Cytogenomics细胞基因组学研究染色体结构与基因组功能之间关系的学科。 * G-band (Giemsa banding)G显带利用姬姆萨染色对染色体进行条带分析的方法。 * R-band (Reverse banding)R显带与G带相反的条带染色方法，常用于观察端粒区域。 * FISH (Fluorescence in situ Hybridization)荧光原位杂交利用荧光标记探针检测染色体或DNA片段特定位点。 * Hi-C (Chromosome Conformation Capture with high throughput sequencing)染色质构象捕获测序（Hi-C）用于研究基因组三维空间结构的技术。 * ISCN (An International System for Human Cytogenomic Nomenclature)人类细胞基因组学国际命名体系国际通用的染色体核型与核型异常描述标准。 相关链接 《人类染色体异常核型图谱》内容介绍及购买链接：https://mp.weixin.qq.com/s/CocPLluH22FbMCqKjNwl-w ISCN 在线课程：https://mp.weixin.qq.com/s/qFOilbxlO0tBVqek_nwo3g ISCN 小贴士鼠标垫：#小程序://微店买买/hzXH135qIakRG4A 王昊教授微信公众号：昊哥的遗传视界 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

ACMG（American College of Medical Genetics and Genomics，美国医学遗传学与基因组学学会）在2025 年 3 月于洛杉矶举行的年会上发布了全新的序列变异解读指南Sequence Variant Classification (SVC) 4.0 草稿。这与上一次重大更新（SVC3.0， 2015）已经过去了十年之久。本期节目，由我自己对全新的指南内容进行剖析，并分享我对遗传变异评级自动化的个人理解。 主要内容： 01:22 ACMG 简介 02:49 Sequence Variant Classification (SVC)简介 09:00 贝叶斯统计学与指南升级 17:03 突变解读自动化 相关链接： ACMG Documents in Development https://www.acmg.net/ACMG/Medical-Genetics-Practice-Resources/Documents_in_Development.aspx 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ